Lebensmittel: Freund, nicht Feind - neue Studie erklärt warum
Forscher des Weizmann-Instituts enthüllen das zelluläre Netzwerk hinter der oralen Toleranz, dem Immunmechanismus, der es uns ermöglicht, Lebensmittel sicher zu essen
Wenn wir eine Allergie gegen Erdnüsse, Erdbeeren oder Milchprodukte haben, geben wir schnell unserem Immunsystem die Schuld. Aber wenn wir eine abwechslungsreiche Ernährung genießen, ohne dass es zu unerwünschten Reaktionen kommt, ist uns in der Regel nicht bewusst, dass dies auch das Werk des Immunsystems ist. Unsere glückliche Freiheit, Steak oder Kohl - im Grunde fremdes Material - nicht als feindliche Eindringlinge zu betrachten, ist auf den Immunmechanismus zurückzuführen, der als orale Toleranz bekannt ist. Obwohl diese Toleranz für unser Überleben unabdingbar ist, war ihr genauer Mechanismus trotz jahrelanger Forschung nicht zu verstehen. Nun hat eine Nature-Studie des Teams von Dr. Ranit Kedmi vom Weizmann Institute of Science ein langjähriges Paradoxon im Zusammenhang mit der oralen Toleranz gelöst und das dafür verantwortliche zelluläre Netzwerk enthüllt. Diese Erkenntnisse können den Forschern helfen, die Fehlfunktionen dieses Netzwerks zu verstehen, die Nahrungsmittelallergien und -empfindlichkeiten sowie Erkrankungen wie Zöliakie zugrunde liegen.
Symbolisches Bild
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Die Toleranz gegenüber Nahrungsmitteln beginnt sich bereits im Mutterleib zu entwickeln, da das Immunsystem des Fötus Substanzen ausgesetzt ist, die aus der von der Mutter verzehrten Nahrung stammen. Sie reift weiter während des Stillens und wenn das Kind beginnt, feste Nahrung zu sich zu nehmen, sowie durch die Interaktion mit nützlichen Darmbakterien, die ihre eigenen potenziellen Allergene produzieren, die das Immunsystem ignorieren lernen muss.
Jahrelang ging man davon aus, dass die Toleranz gegenüber Nahrungsmitteln von Immunzellen, den so genannten dendritischen Zellen, gesteuert wird. Diese Zellen, für die ihr Entdecker Ralph Steinman 2011 den Nobelpreis erhielt, sind die Hauptverantwortlichen für die Angriffe des Immunsystems. Bei einer Infektion zerkleinern diese Zellen Mikroben und präsentieren ihre Bruchstücke anderen Zellen, wodurch ein Angriff des Immunsystems ausgelöst wird. Die vorherrschende Ansicht über die orale Toleranz ging jedoch davon aus, dass diese Zellen, nachdem sie die verdaute Nahrung untersucht haben, stattdessen beschließen könnten, diesen Angriff in Schach zu halten, indem sie die Immunzellen anweisen, sich zurückzuhalten und jede Aktion zu unterdrücken. Seltsamerweise entwickelte sich die orale Toleranz jedoch weiter, als Forscher die verdächtige Untergruppe der dendritischen Zellen in Tiermodellen eliminierten.
Kedmi stellte die Hypothese auf, dass die Antwort in einem Zelltyp zu suchen ist, den sie während ihrer Postdoc-Studien entdeckt hatte: ROR-gamma-t-Zellen, deren genaue Abstammung noch unbekannt ist. Diese Vermutung erwies sich als richtig. In ihrer neuen Nature-Studie zeigte Kedmis Team in der Weizmann-Abteilung für Systemimmunologie unter der Leitung der Masterstudentin Anna Rudnitsky, dass ROR-gamma-t und nicht die herkömmlichen dendritischen Zellen den Toleranzmechanismus auslösen. Als Rudnitsky bei Mäusen die Fähigkeit dieser speziellen Zellen, dem Immunsystem Nahrungspartikel zu präsentieren, ausschaltete, entwickelten die Tiere rasch Nahrungsmittelallergien.
"Offenbar gibt es im Immunsystem eine viel größere Arbeitsteilung als bisher angenommen", erklärt Kedmi. "Es ist nicht so, dass die dendritischen Zellen immer entscheiden, ob sie fremde Substanzen angreifen oder nicht. Vielmehr sind ganz andere Akteure - spezifische, seltene Zellen - damit beschäftigt, einen Mechanismus in Gang zu setzen, der dafür sorgt, dass wir Lebensmittel sicher verzehren können."
Rudnitsky und das Team wollten als nächstes den Mechanismus der oralen Toleranz vollständig entschlüsseln. Durch die gezielte Manipulation von Genen und die Eliminierung verschiedener Zelltypen in Mäusen und die anschließende Überwachung der zellulären Reaktionen auf Nahrung mit Hilfe fortschrittlicher genetischer Instrumente und Mikroskopie identifizierten die Forscher ein koordiniertes Netzwerk von vier Zelltypen, die für die Verhinderung von Immunreaktionen auf Nahrung entscheidend sind. Dieses Netzwerk wird von ROR-gamma-t-Zellen initiiert, und ihre Signale werden über zwei andere Zelltypen weitergeleitet, um schließlich den vierten zu unterdrücken: die militanten CD8-Zellen des Immunsystems, die normalerweise die Aufgabe haben, infizierte Zellen zu töten oder Entzündungen gegen wahrgenommene Bedrohungen auszulösen.
Diese Entdeckungen, insbesondere die des letzten Glieds im Netzwerk, warfen für Kedmi weitere faszinierende Fragen auf. Was würde passieren, wenn das Immunsystem auf mikrobielle Proteine stößt, die Nahrungsbestandteilen ähnlich sind? Wie könnte es eine mikrobielle Infektion wirksam bekämpfen, nachdem es die CD8-Reaktion auf diese Bestandteile unterdrückt hat? Wenn die orale Toleranz diese Immunreaktion unterdrückt, warum haben sich die Mikroben dann nicht so entwickelt, dass sie sich als Lebensmittel tarnen, um die CD8-Kampfkraft zu unterdrücken?
Um diese Fragen zu beantworten, testeten die Forscher, ob Mäuse eine Immunität gegen eine Mikrobe entwickeln können, die ein Protein exprimiert, das vom Immunsystem der Maus bereits als Nahrung erkannt wurde. Sie entdeckten eine bemerkenswerte Dynamik: Angesichts der Bedrohung setzte das Immunsystem der Mäuse das Toleranzprogramm vorübergehend aus und setzte CD8-Zellen zur Bekämpfung der Infektion ein. Erst nachdem die Infektion abgeklungen war, ermöglichte das zelluläre Netzwerk die Wiederaufnahme des Toleranzprogramms.
Kedmi verwendet die Analogie von zwei friedlichen Nachbarländern: "Wenn ein Angreifer plötzlich über die Grenze schießt, wird diese Person von den Streitkräften der anderen Seite schnell neutralisiert, ungeachtet der Friedensvereinbarungen. Das Immunsystem funktioniert nach einem ähnlichen Prinzip. Wenn es mit einer Infektion konfrontiert wird, bekämpft es vorrangig die krankheitsverursachende Mikrobe und schaltet vorübergehend die Toleranzmechanismen aus.
Im Wesentlichen hat Kedmis Team ein ausgeklügeltes, dynamisches zelluläres Netzwerk entdeckt, das es dem Immunsystem ermöglicht, Entzündungsreaktionen auf Nahrungsmittel zu verhindern und gleichzeitig auf der Hut vor einer Infektion zu sein. Diese Entdeckung eröffnet vielversprechende neue Wege für die Erforschung von Fehlfunktionen im oralen Toleranzmechanismus, die zu Allergien und Krankheiten führen. So könnten die neuen Erkenntnisse beispielsweise dazu beitragen, aufzuklären, wie die letzte Stufe des Toleranzmechanismus, die Unterdrückung der CD8-Zellen, bei Zöliakie versagt, so dass die CD8-Zellen als Reaktion auf Gluten fälschlicherweise die Darmschleimhaut angreifen. Ein detailliertes Verständnis der spezifischen Fehlerpunkte innerhalb des oralen Toleranznetzwerks bei allen Arten von Nahrungsmittelallergien und -empfindlichkeiten könnte den Weg für verbesserte Behandlungen ebnen.
Zu den Studienteilnehmern gehörten auch Hanna Oh, Maya Margolin, Inbar Shteinberg, Dr. Liat Stoler-Barak und Prof. Ziv Shulman von der Weizmann-Abteilung für Systemimmunologie sowie Dr. Bareket Dassa von der Weizmann-Abteilung für Life Sciences Core Facilities.
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