La comida: amiga, no enemiga - un nuevo estudio explica por qué
Investigadores del Instituto Weizmann desvelan la red celular que subyace a la tolerancia oral, el mecanismo inmunitario que nos permite ingerir alimentos de forma segura
Si tenemos alergia a los cacahuetes, las fresas o los lácteos, nos apresuramos a culpar a nuestro sistema inmunitario. Pero cuando disfrutamos de una dieta variada sin ninguna reacción adversa, generalmente no nos damos cuenta de que esto también es obra del sistema inmunitario. El hecho de que no tratemos el bistec o la col -material esencialmente extraño- como un invasor hostil se debe al mecanismo inmunitario conocido como tolerancia oral. Aunque esta tolerancia es vital para nuestra supervivencia, a pesar de años de investigación, su maquinaria precisa ha sido difícil de encontrar. Ahora, un estudio de Nature del equipo del Dr. Ranit Kedmi, del Instituto Weizmann de Ciencias, ha resuelto una antigua paradoja en torno a la tolerancia oral y ha revelado la red celular responsable. Estos hallazgos podrían ayudar a los investigadores a comprender las disfunciones de esta red, que subyacen a las alergias y sensibilidades alimentarias y a trastornos como la celiaquía.
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La tolerancia a los alimentos empieza a desarrollarse en el útero, cuando el sistema inmunitario del feto se expone a sustancias derivadas de los alimentos consumidos por la madre. Continúa madurando durante la lactancia y cuando el niño empieza a comer alimentos sólidos, así como a través de interacciones con bacterias intestinales beneficiosas, que producen sus propios alérgenos potenciales que el sistema inmunitario debe aprender a ignorar.
Durante años, se pensó que la tolerancia a los alimentos estaba orquestada por unas células inmunitarias llamadas células dendríticas. Estas células, que valieron a su descubridor, Ralph Steinman, el Premio Nobel de 2011, son importantes directoras de los ataques del sistema inmunitario. En las infecciones, estas células trocean los microbios y presentan sus trozos a otras células, desencadenando un ataque del sistema inmunitario. Pero la visión predominante de la tolerancia oral sostenía que, tras comprobar los alimentos digeridos, podían decidir mantener a raya ese ataque, ordenando a las células inmunitarias que se retiraran y suprimieran cualquier acción. Extrañamente, sin embargo, cuando los investigadores eliminaron el subconjunto sospechoso de células dendríticas en modelos animales, la tolerancia oral siguió desarrollándose.
Kedmi planteó la hipótesis de que la respuesta debía buscarse en un tipo de célula que había descubierto durante sus estudios postdoctorales: las células ROR-gamma-t, cuyo linaje exacto aún se desconoce. Esta corazonada resultó ser cierta. En su nuevo estudio de Nature, el equipo de Kedmi en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann, dirigido por la estudiante de máster Anna Rudnitsky, demostró que eran las células ROR-gamma-t, y no las células dendríticas convencionales, las que ponían en marcha el mecanismo de tolerancia. Cuando Rudnitsky eliminó en ratones la capacidad de estas células concretas de presentar partículas alimentarias al sistema inmunitario, los animales desarrollaron rápidamente alergias alimentarias.
"Al parecer, la división del trabajo en el sistema inmunitario es mucho mayor de lo que se creía", explica Kedmi. "No es que las células dendríticas decidan siempre si atacan o no a las sustancias extrañas. Más bien, actores completamente distintos -células específicas y poco comunes- se dedican a poner en marcha un mecanismo que garantiza que podamos consumir alimentos de forma segura."
A continuación, Rudnitsky y su equipo se propusieron descifrar por completo el mecanismo de tolerancia oral. Mediante la manipulación selectiva de genes y la eliminación de distintos tipos celulares en ratones y, a continuación, utilizando herramientas genéticas avanzadas y microscopía, el seguimiento de las respuestas celulares a los alimentos, los investigadores identificaron una red coordinada de cuatro tipos celulares cruciales para prevenir las reacciones inmunitarias a los alimentos. Esta red la inician las células ROR-gamma-t, y sus señales se transmiten a través de otros dos tipos celulares para suprimir en última instancia el cuarto: las células CD8 militantes del sistema inmunitario, normalmente encargadas de eliminar las células infectadas o de desencadenar la inflamación contra las amenazas percibidas.
Estos descubrimientos, en particular el del último eslabón de la red, plantearon a Kedmi otras preguntas intrigantes. ¿Qué ocurriría si el sistema inmunitario encontrara proteínas microbianas similares a ingredientes alimentarios? ¿Cómo podría combatir eficazmente la infección microbiana tras suprimir la respuesta CD8 a estos ingredientes? Además, si la tolerancia oral suprime esta respuesta inmunitaria, ¿por qué no han evolucionado los microbios para disfrazarse de alimentos y eludir así el poder de eliminación de los CD8?
Para responder a estas preguntas, los investigadores probaron si los ratones podían desarrollar inmunidad frente a un microbio que expresara una proteína ya identificada por el sistema inmunitario del ratón como alimento. Revelaron una dinámica notable: Ante una amenaza, el sistema inmunitario de los ratones suspendía temporalmente el programa de tolerancia y desplegaba células CD8 para combatir la infección. Sólo cuando la infección desaparecía, la red celular permitía reanudar el programa de tolerancia.
Kedmi utiliza la analogía de dos países vecinos en paz: Si un agresor cruza repentinamente la frontera, será rápidamente neutralizado por las fuerzas del otro bando, a pesar de los acuerdos de paz". El sistema inmunitario funciona según un principio similar. Ante una infección, da prioridad a la lucha contra el microbio causante de la enfermedad, dejando de lado temporalmente los mecanismos de tolerancia".
En esencia, el equipo de Kedmi ha descubierto una sofisticada y dinámica red celular que permite al sistema inmunitario prevenir las respuestas inflamatorias a los alimentos y, al mismo tiempo, mantenerse en guardia contra las infecciones. Este descubrimiento abre nuevas y prometedoras vías de investigación sobre las disfunciones del mecanismo de tolerancia oral que provocan alergias y enfermedades. Por ejemplo, los nuevos hallazgos podrían ayudar a desvelar cómo falla la última etapa del mecanismo de tolerancia, la supresión de las células CD8, en la celiaquía, haciendo que las CD8 ataquen por error el revestimiento intestinal en respuesta al gluten. Una comprensión detallada de los puntos específicos de fallo dentro de la red de tolerancia oral en todos los tipos de alergias y sensibilidades alimentarias podría allanar el camino para mejorar los tratamientos.
También participaron en el estudio Hanna Oh, Maya Margolin, Inbar Shteinberg, la Dra. Liat Stoler-Barak y el Prof. Ziv Shulman, del Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann; y el Dr. Bareket Dassa, del Departamento de Instalaciones Centrales de Ciencias de la Vida de Weizmann.
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