A comida: amiga, não inimiga - um novo estudo explica porquê
Investigadores do Instituto Weizmann revelam a rede celular subjacente à tolerância oral, o mecanismo imunitário que nos permite comer alimentos em segurança
Se tivermos uma alergia a amendoins, morangos ou lacticínios, culpamos rapidamente o nosso sistema imunitário. Mas quando desfrutamos de uma dieta diversificada sem qualquer reação adversa, geralmente não nos apercebemos de que isso também é obra do sistema imunitário. A nossa feliz liberdade de não tratar o bife ou a couve - essencialmente material estranho - como um invasor hostil deve-se ao mecanismo imunitário conhecido como tolerância oral. Embora esta tolerância seja vital para a nossa sobrevivência, a sua maquinaria exacta permaneceu elusiva, apesar de anos de investigação. Agora, um estudo publicado na Nature pela equipa do Dr. Ranit Kedmi, do Weizmann Institute of Science, resolveu um paradoxo de longa data em torno da tolerância oral e revelou a rede celular responsável. Estas descobertas podem ajudar os investigadores a compreender o mau funcionamento desta rede, que está na base das alergias e sensibilidades alimentares e de doenças como a doença celíaca.
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A tolerância aos alimentos começa a desenvolver-se no útero, uma vez que o sistema imunitário do feto está a ser exposto a substâncias derivadas dos alimentos consumidos pela mãe. Continua a amadurecer durante a amamentação e à medida que a criança começa a comer alimentos sólidos, bem como através de interações com bactérias intestinais benéficas, que produzem os seus próprios potenciais alergénios que o sistema imunitário tem de aprender a ignorar.
Durante anos, pensou-se que a tolerância aos alimentos era orquestrada por células imunitárias chamadas células dendríticas. Estas células, que valeram ao seu descobridor, Ralph Steinman, o Prémio Nobel de 2011, são os principais diretores dos ataques do sistema imunitário. Em caso de infeção, estas células cortam os micróbios e apresentam os seus pedaços a outras células, desencadeando um ataque do sistema imunitário. Mas o ponto de vista prevalecente sobre a tolerância oral sustentava que, depois de verificarem os alimentos digeridos, podiam decidir manter essa agressão à distância, dando instruções às células imunitárias para se retirarem e suprimirem qualquer ação. Estranhamente, porém, quando os investigadores eliminaram o subconjunto suspeito de células dendríticas em modelos animais, a tolerância oral continuou a desenvolver-se.
Kedmi levantou a hipótese de que a resposta devia ser procurada num tipo de célula que tinha descoberto durante os seus estudos de pós-doutoramento: as células ROR-gama-t, cuja linhagem exacta é ainda desconhecida. Este palpite revelou-se verdadeiro. No seu novo estudo na Nature, a equipa de Kedmi do Departamento de Imunologia de Sistemas do Weizmann, liderada pela aluna de mestrado Anna Rudnitsky, mostrou que as células ROR-gama-t, e não as células dendríticas convencionais, desencadeiam o mecanismo de tolerância. Quando Rudnitsky eliminou a capacidade destas células específicas de apresentarem partículas de alimentos ao sistema imunitário dos ratinhos, estes desenvolveram rapidamente alergias alimentares.
"Aparentemente, há muito mais divisão de trabalho no sistema imunitário do que se pensava", explica Kedmi. "Não é que as células dendríticas decidam sempre se devem ou não atacar substâncias estranhas. Em vez disso, há intervenientes completamente diferentes - células específicas e raras - que se dedicam a lançar um mecanismo que garante que podemos consumir alimentos em segurança."
Rudnitsky e a sua equipa pretendiam, em seguida, decifrar completamente o mecanismo de tolerância oral. Manipulando seletivamente os genes e eliminando diferentes tipos de células em ratinhos, e depois, utilizando ferramentas genéticas avançadas e microscopia, monitorizando as respostas celulares aos alimentos, os investigadores identificaram uma rede coordenada de quatro tipos de células cruciais para prevenir reacções imunitárias aos alimentos. Esta rede é iniciada pelas células ROR-gama-t e os seus sinais são transmitidos através de dois outros tipos de células para, em última análise, suprimir o quarto: as células CD8 militantes do sistema imunitário, normalmente encarregadas de matar as células infectadas ou de desencadear a inflamação contra as ameaças detectadas.
Estas descobertas, particularmente no que respeita ao último elo da rede, levantaram outras questões intrigantes para Kedmi. O que aconteceria se o sistema imunitário encontrasse proteínas microbianas semelhantes a ingredientes alimentares? Como poderia combater eficazmente a infeção microbiana depois de suprimir a resposta CD8 a estes ingredientes? Além disso, se a tolerância oral suprime esta resposta imunitária, porque é que os micróbios não evoluíram para se disfarçarem de alimentos para escapar ao poder de morte do CD8?
Para responder a estas questões, os investigadores testaram se os ratos podiam desenvolver imunidade a um micróbio que exprime uma proteína já identificada pelo sistema imunitário do rato como alimento. Revelaram uma dinâmica notável: Perante uma ameaça, o sistema imunitário dos ratinhos suspendeu temporariamente o programa de tolerância, utilizando células CD8 para combater a infeção. Só depois de a infeção ter desaparecido é que a rede celular permitiu que o programa de tolerância fosse retomado.
Kedmi usa a analogia de dois países vizinhos pacíficos: "Se um agressor disparar subitamente através da fronteira, esse indivíduo será rapidamente neutralizado pelas forças do outro lado, independentemente dos acordos de paz. O sistema imunitário funciona segundo um princípio semelhante. Perante uma infeção, dá prioridade à luta contra o micróbio causador da doença, pondo temporariamente de lado os mecanismos de tolerância".
Em suma, a equipa de Kedmi descobriu uma rede celular sofisticada e dinâmica que permite ao sistema imunitário evitar respostas inflamatórias aos alimentos e, ao mesmo tempo, manter-se em guarda contra as infecções. Esta descoberta abre novas e promissoras vias de investigação sobre as disfunções do mecanismo de tolerância oral que conduzem a alergias e doenças. Por exemplo, as novas descobertas podem ajudar a revelar como a fase final do mecanismo de tolerância, a supressão das células CD8, falha na doença celíaca, fazendo com que as CD8 ataquem erradamente o revestimento intestinal em resposta ao glúten. Uma compreensão pormenorizada dos pontos específicos de falha na rede de tolerância oral em todos os tipos de alergias e sensibilidades alimentares poderá abrir caminho a melhores tratamentos.
Os participantes no estudo incluíram também Hanna Oh, Maya Margolin, Inbar Shteinberg, a Dra. Liat Stoler-Barak e o Prof. Ziv Shulman do Departamento de Imunologia de Sistemas do Weizmann e o Dr. Bareket Dassa do Departamento de Instalações Centrais de Ciências da Vida do Weizmann.
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