Il cibo: amico, non nemico - un nuovo studio spiega perché
I ricercatori del Weizmann Institute rivelano la rete cellulare alla base della tolleranza orale, il meccanismo immunitario che ci permette di mangiare cibo in modo sicuro
Se abbiamo un'allergia alle arachidi, alle fragole o ai latticini, siamo pronti a dare la colpa al nostro sistema immunitario. Tuttavia, quando ci godiamo una dieta variegata senza alcuna reazione avversa, in genere non ci rendiamo conto che anche questo è merito del sistema immunitario. La nostra beata libertà dal trattare la bistecca o il cavolo - essenzialmente materiale estraneo - come un invasore ostile è dovuta al meccanismo immunitario noto come tolleranza orale. Sebbene questa tolleranza sia vitale per la nostra sopravvivenza, il suo meccanismo preciso era rimasto in sospeso, nonostante anni di ricerche. Ora, uno studio su Nature condotto dal team del dottor Ranit Kedmi del Weizmann Institute of Science ha risolto un paradosso di lunga data sulla tolleranza orale e ha rivelato la rete cellulare che ne è responsabile. Questi risultati possono aiutare i ricercatori a comprendere le disfunzioni di questa rete, che sono alla base di allergie e sensibilità alimentari e di disturbi come la celiachia.
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La tolleranza agli alimenti inizia a svilupparsi nel grembo materno, quando il sistema immunitario del feto è esposto a sostanze derivate dagli alimenti consumati dalla madre. Continua a maturare durante l'allattamento e quando il bambino inizia a mangiare cibi solidi, oltre che attraverso le interazioni con i batteri intestinali benefici, che producono i propri potenziali allergeni che il sistema immunitario deve imparare a ignorare.
Per anni si è pensato che la tolleranza al cibo fosse orchestrata da cellule immunitarie chiamate cellule dendritiche. Queste cellule, che sono valse al loro scopritore, Ralph Steinman, il premio Nobel 2011, sono i principali registi degli attacchi del sistema immunitario. In caso di infezione, queste cellule fanno a pezzi i microbi e li presentano ad altre cellule, scatenando l'attacco del sistema immunitario. Ma l'opinione prevalente sulla tolleranza orale riteneva che, dopo aver controllato il cibo digerito, potessero invece decidere di tenere a bada l'aggressione, dando istruzioni alle cellule immunitarie di fermarsi e sopprimere qualsiasi azione. Stranamente, però, quando i ricercatori hanno eliminato il sottogruppo sospetto di cellule dendritiche nei modelli animali, la tolleranza orale si è sviluppata lo stesso.
Kedmi ha ipotizzato che la risposta vada cercata in un tipo di cellula che aveva scoperto durante i suoi studi post-dottorato: le cellule ROR-gamma-t, il cui lignaggio esatto è ancora sconosciuto. L'intuizione si è rivelata vera. Nel nuovo studio su Nature, il team di Kedmi del Dipartimento di Immunologia dei Sistemi di Weizmann, guidato dalla studentessa di master Anna Rudnitsky, ha dimostrato che le cellule ROR-gamma-t, piuttosto che le cellule dendritiche convenzionali, innescano il meccanismo di tolleranza. Quando Rudnitsky ha eliminato la capacità di queste particolari cellule di presentare particelle di cibo al sistema immunitario nei topi, gli animali hanno rapidamente sviluppato allergie alimentari.
"A quanto pare, la divisione del lavoro nel sistema immunitario è molto più ampia di quanto si pensasse in precedenza", spiega Kedmi. "Non è che le cellule dendritiche decidano sempre se attaccare o meno le sostanze estranee. Piuttosto, attori completamente diversi - cellule specifiche e rare - si dedicano a lanciare un meccanismo che ci assicura di poter consumare cibo in modo sicuro".
Rudnitsky e il team hanno poi cercato di decifrare completamente il meccanismo di tolleranza orale. Manipolando selettivamente i geni ed eliminando diversi tipi di cellule nei topi e poi, utilizzando strumenti genetici avanzati e la microscopia, monitorando le risposte cellulari al cibo, i ricercatori hanno identificato una rete coordinata di quattro tipi di cellule cruciali per prevenire le reazioni immunitarie al cibo. Questa rete è avviata dalle cellule ROR-gamma-t e i loro segnali sono trasmessi attraverso altri due tipi di cellule per sopprimere infine la quarta: le cellule CD8 militanti del sistema immunitario, normalmente incaricate di uccidere le cellule infette o di scatenare l'infiammazione contro le minacce percepite.
Queste scoperte, in particolare sull'ultimo anello della rete, hanno sollevato ulteriori domande intriganti per Kedmi. Cosa succederebbe se il sistema immunitario incontrasse proteine microbiche simili a ingredienti alimentari? Come potrebbe combattere efficacemente l'infezione microbica dopo aver soppresso la risposta CD8 a questi ingredienti? Inoltre, se la tolleranza orale sopprime questa risposta immunitaria, perché i microbi non si sono evoluti in modo da camuffarsi da cibo per eludere la capacità di uccidere dei CD8?
Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno testato se i topi potessero sviluppare l'immunità a un microbo che esprime una proteina già identificata dal sistema immunitario del topo come cibo. Hanno rivelato una dinamica notevole: Di fronte a una minaccia, il sistema immunitario dei topi ha temporaneamente sospeso il programma di tolleranza, dispiegando le cellule CD8 per combattere l'infezione. Solo dopo che l'infezione è stata debellata, la rete cellulare ha permesso di riprendere il programma di tolleranza.
Kedmi usa l'analogia di due paesi vicini e pacifici: "Se un aggressore spara all'improvviso oltre il confine, sarà rapidamente neutralizzato dalle forze dell'altra parte, nonostante gli accordi di pace". Il sistema immunitario opera secondo un principio simile. Di fronte a un'infezione, dà la priorità alla lotta contro il microbo che causa la malattia, mettendo temporaneamente da parte i meccanismi di tolleranza".
In sostanza, l'équipe di Kedmi ha scoperto una rete cellulare sofisticata e dinamica che consente al sistema immunitario di prevenire le risposte infiammatorie agli alimenti e, allo stesso tempo, di stare in guardia contro le infezioni. Questa scoperta apre nuove promettenti strade per la ricerca sui malfunzionamenti del meccanismo di tolleranza orale che portano ad allergie e malattie. Per esempio, le nuove scoperte potrebbero aiutare a svelare come la fase finale del meccanismo di tolleranza, la soppressione delle cellule CD8, fallisca nella celiachia, facendo sì che le CD8 attacchino erroneamente il rivestimento intestinale in risposta al glutine. Una comprensione dettagliata dei punti specifici di fallimento della rete di tolleranza orale in tutti i tipi di allergie e sensibilità alimentari potrebbe aprire la strada a trattamenti migliori.
Allo studio hanno partecipato anche Hanna Oh, Maya Margolin, Inbar Shteinberg, la dott.ssa Liat Stoler-Barak e il prof. Ziv Shulman del Dipartimento di Immunologia dei Sistemi di Weizmann; e il dott. Bareket Dassa del Dipartimento Life Sciences Core Facilities di Weizmann.
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