Fettreiche Ernährung verändert Darmbakterien und erhöht das Darmkrebsrisiko bei Mäusen

Forscher haben bestimmte Mikroben und Gallensäuren ausfindig gemacht, die in den Därmen von Mäusen, die mit fettreicher Nahrung gefüttert werden, vermehrt vorkommen

30.08.2023 - USA

Die Prävalenz von Darmkrebs bei Menschen unter 50 Jahren ist in den letzten Jahrzehnten gestiegen. Ein vermuteter Grund: die zunehmende Fettleibigkeit und fettreiche Ernährung. Jetzt haben Forscher des Salk Institute und der UC San Diego herausgefunden, wie eine fettreiche Ernährung die Darmbakterien und die von diesen Bakterien veränderten Verdauungsmoleküle, die so genannten Gallensäuren, verändern kann, was Mäuse für Darmkrebs prädisponiert.

Salk Institute

Von links: Ronald Evans, Ruth Yu, Annette Atkins und Michael Downes.

In der Studie fand das Team bei Mäusen, die mit fettreicher Nahrung gefüttert wurden, einen erhöhten Gehalt an bestimmten Darmbakterien. Diese Darmbakterien, so zeigten sie, verändern die Zusammensetzung des Gallensäurepools auf eine Weise, die Entzündungen hervorruft und sich darauf auswirkt, wie schnell sich die Darmstammzellen regenerieren. Gallensäuren sind Moleküle, die von der Leber produziert und vom Darm verwendet werden, um die Verdauung der Nahrung zu unterstützen und Cholesterin, Fette und Nährstoffe aufzunehmen.

"Das Gleichgewicht der Mikroben im Darm wird durch die Ernährung bestimmt, und wir entdecken, wie Veränderungen in der mikrobiellen Population des Darms (dem Darmmikrobiom) Probleme verursachen können, die zu Krebs führen", sagt Mitautor und Professor Ronald Evans, Direktor des Gene Expression Laboratory von Salk. "Dies ebnet den Weg zu Interventionen, die das Krebsrisiko senken."

Im Jahr 2019 zeigten Evans und seine Kollegen an Mäusen, wie fettreiche Diäten den gesamten Gallensäurespiegel ansteigen ließen. Sie fanden heraus, dass die Verschiebung der Gallensäuren ein Schlüsselprotein im Darm - den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) - ausschaltete und das Auftreten von Krebs erhöhte.

Es fehlten jedoch noch einige Glieder in der Geschichte, darunter die Frage, wie das Darmmikrobiom und die Gallensäuren durch fettreiche Ernährung verändert werden.

In der neuen Arbeit untersuchte die Gruppe von Evans zusammen mit den Labors von Rob Knight und Pieter Dorrestein an der UC San Diego das Mikrobiom und das Metabolom - Sammlungen von kleinen Molekülen aus der Nahrung und aus dem Mikrobiom - in den Verdauungswegen von Tieren, die sich fettreich ernährten. Sie untersuchten Mäuse mit einer genetischen Mutation, die sie anfälliger für kolorektale Tumore macht.

Die Wissenschaftler entdeckten, dass Mäuse, die mit fettreicher Nahrung gefüttert wurden, zwar mehr Gallensäuren in ihren Därmen hatten, aber eine weniger vielfältige Sammlung mit einer höheren Prävalenz bestimmter Gallensäuren, die von Darmbakterien verändert worden waren. Sie zeigten auch, dass diese veränderten Gallensäuren die Proliferation von Stammzellen im Darm beeinträchtigten. Wenn sich diese Zellen nicht häufig erneuern, können sie Mutationen ansammeln - ein wichtiger Schritt zur Förderung des Wachstums von Krebs, der oft aus diesen Stammzellen entsteht.

"Wir fangen gerade erst an, diese bakteriell konjugierten Gallensäuren und ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu verstehen", sagt Mitautor Michael Downes, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk.

Auffallend waren auch die Unterschiede im Mikrobiom der Mäuse, die sich fettreich ernährten: Die Sammlungen von Darmbakterien in den Verdauungstrakten dieser Mäuse waren weniger vielfältig und enthielten andere Bakterien als die Mikrobiome von Mäusen, die sich nicht fettreich ernährten. Zwei dieser Bakterien - Aleibacteriumvalens und Ruminococcus gnavus - warenin der Lage, diese modifizierten Gallensäuren zu produzieren.

Die Wissenschaftler waren überrascht, als sie feststellten, dass eine fettreiche Ernährung tatsächlich einen größeren Einfluss auf das Mikrobiom und die veränderten Gallensäuren hatte als eine genetische Mutation, die die Krebsanfälligkeit der Tiere erhöht.

"Wir haben herausgefunden, wie eine fettreiche Ernährung das Darmmikrobiom beeinflusst und den Gallensäurepool umgestaltet, wodurch der Darm in einen entzündeten, krankheitsassoziierten Zustand versetzt wird", sagt die Ko-Erstautorin Ting Fu, eine ehemalige Postdoktorandin im Labor von Evans.

Die Forscher glauben, dass eine fettreiche Ernährung die Zusammensetzung des Mikrobioms verändert und das Wachstum von Bakterien wie I. valens und R. gnavus begünstigt. Dies wiederum steigert den Gehalt an modifizierten Gallensäuren. In einem Teufelskreis schaffen diese Gallensäuren ein entzündlicheres Umfeld, das die Zusammensetzung der Darmbakterien weiter verändern kann.

"Wir haben entschlüsselt, warum eine fettreiche Ernährung nicht gut für den Menschen ist, und haben spezifische Mikrobenstämme identifiziert, die bei fettreicher Ernährung entzündet werden", sagt Evans, March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie. "Wenn wir wissen, was das Problem ist, haben wir eine viel bessere Vorstellung davon, wie wir es verhindern und umkehren können.

In Zukunft wird das Team untersuchen, wie schnell sich das Mikrobiom und die Gallensäuren verändern, wenn ein Tier mit einer fettreichen Ernährung beginnt. Außerdem wollen sie untersuchen, wie sich die krebsfördernden Auswirkungen einer fettreichen Ernährung umkehren lassen, indem sie auf FXR abzielen - das Protein, von dem sie zuvor entdeckt hatten, dass es mit den Veränderungen der Gallensäure in Verbindung steht.

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